Candidíase vulvovaginal é comum em gestantes. Para mulheres com candidíase vulvovaginal descomplicada, o tratamento recomendado é um curso curto de agentes antifúngicos tópicos ou uma dose de 150 mg de fluconazol oral. Embora o tratamento antifúngico tópico esteja disponível sobre o balcão, a fluconazol oral é frequentemente preferida pelas pacientes por causa da conveniência de tomar uma dose oral única. O uso de fluconazol oral no primeiro trimestre da gestação tem aumentado ao longo do tempo, de 1,1% em 2000 para 2,6% em 2014 nos Estados Unidos. Estudos in vitro e in vivo em roedores sugerem que altas doses de fluconazol podem ser tóxicas aos embriões e teratogênicas, causando fissura palatina e anomalias esqueléticas. As malformações podem ter fenótipos distintos, incluindo lábio leporino e ossificação anormal craniofacial.

O presente estudo avaliou o risco de malformações congênitas associadas a exposição ao fluconazol oral nas doses usualmente utilizadas no primeiro trimestre da gravidez para tratamento de candidíase vulvovaginal.

Trata-se de estudo populacional coorte de gestantes nos Estados Unidos, com dados do eXtract Medicaid Analytic (MAX) entre 2000 e 2014. Foram incluídos no estudo: 1. Mulheres gestantes de três ou mais meses antes da data da última menstruação até um mês após o parto; 2. Bebês por três ou mais meses após o nascimento. Foram excluídos: 1. Gestações com anormalidade cromossômica ou exposição a uma droga teratogênica conhecida durante o primeiro trimestre; 2. Diagnóstico de internação de uma infecção fúngica entre 90 dias antes da data da última menstruação e o primeiro trimestre; 3. Diagnósticos de candidíase orofaríngea ou esofágica, meningite criptocócica ou candidíase sistêmica entre data da última menstruação e primeiro trimestre; 4. Diagnósticos de infecção pelo HIV, malignidade ou transplante entre a data da última menstruação e o fim do primeiro trimestre.

A intervenção avaliada foi uso de fluconazol e tópicos azólicos prescritos uma vez ou mais durante o primeiro trimestre da gestação. Os principais desfechos avaliados foram riscos de malformações musculo esqueléticas, conotruncais (infundibulares – conus arteriosus – e grandes artérias – truncus arteriosus) e de lábio leporino e defeito de fechamento de palato (desfechos primários), associadas à exposição ao fluconazol oral, diagnosticados nos primeiros 90 dias após o parto.

O estudo coorte de 1.969.954 gestantes incluiu 37.650 (1.9%) gestantes expostas ao fluconazol oral e 82.090 (4.2%) gestantes expostas a azóis tópicos no primeiro trimestre da gestação. O risco de malformações musculo esqueléticas foi 52,1 (IC 95%: 41.8 a 59.3) por 10.000 gestantes expostas ao fluconazol oral versus 37.3 (IC 95%: 33.1 a 41.4) por 10.000 gestantes expostas a azóis tópicos. O risco de malformações conotruncais foi 9.6 (IC 95%: 6.4 a 12.7) por 10.000 gestantes expostas ao fluconazol oral versus 8.3 (IC 95%: 6.3 a 10.3) por 10.000 gestantes expostas a azóis tópicos. Riscos de defeito de fechamento de palato e lábio leporino foram 9.3 (IC95%: 6.2 a 12.4) versus 10.6 (IC95%: 8.4 a 12.8) por 10.000 gestantes expostas a fluconazol oral e azol tópico, respectivamente.

O risco relativo ajustado após a estratificação fina do escore de propensão foi de 1,30 (1,09 a 1,56) para malformações musculo esqueléticas; 1,04 (0,70 a 1,55) para malformações conotruncal e 0,91 (0,61 a 1,35) para fissuras orais, no geral. Com base em doses cumulativas de fluconazol, os riscos relativos ajustados para malformações musculoesquelentais, conotruncal e fissuras orais foram 1,29 (1,05 a 1,58), 1,12 (0,71 a 1,77) e 0,88 (0,55 a 1,40) para 150 mg de fluconazol; 1.24 (0,93 a 1,66), 0,61 (0,26 a 1,39) e 1,08 (0,58 a 2,04) para dose entre 150 a 450 mg de fluconazol; e 1,98 (1,23 a 3,17), 2,30 (0,93 a 5,65) e 0,94 (0,23 a 3,82) para dose maior que 450 mg de fluconazol, respectivamente.

Apesar do grande tamanho de gestantes no estudo, o número de desfechos para as malformações menos comuns foi relativamente baixo, particularmente nas análises do subgrupo. Os autores não foram capazes de determinar se as mulheres consumiram a droga dispensada. Por isso, realizaram análises de sensibilidade exigindo duas ou mais prescrições, o que aumentou a probabilidade de o medicamento ter sido consumido. O estudo foi restrito a nascidos vivos e, portanto, malformações cardíacas graves resultando em abortos espontâneos, natimortos ou terminações de gravidez por anomalias cardíacas seriam perdidos. No cenário mais extremo, o aumento dos riscos de malformações conotruncal e fissuras orais seria mínimo, enquanto o risco de malformações musculoesqueléticos seria ligeiramente maior do que a estimativa nas análises primárias.

O fluconazol oral é medicamento de escolha para tratamento de candidíase vulvovaginal e é comumente em mulheres na idade reprodutiva. O presente estudo mostrou que o uso de fluconazol oral no primeiro trimestre não foi associado a fissuras orais ou malformações conotruncal, mas foi encontrada associação com malformações musculoesqueléticos, correspondendo a uma pequena diferença de risco ajustada de cerca de 12 incidentes por 10.000 gestações expostas excessivamente. O uso de fluconazol no primeiro trimestre de gestação, especialmente se houver necessidade de uso de doses maiores, deve ser visto com cautela. Nesses casos, o uso de azóis tópicos devem ser considerados como tratamento alternativo.